盧力媛 科技日報記者 王春

全球糖尿病患者數(shù)量已近5.89億，我國患者約1.48億。干細(xì)胞來源的胰島類器官移植被公認(rèn)為糖尿病功能性治愈的希望路徑，然而臨床轉(zhuǎn)化長期受困于三大瓶頸：移植細(xì)胞功能成熟度不足、移植后低氧應(yīng)激損傷嚴(yán)重、移植物血管化遲緩。

近日，同濟大學(xué)李維達(dá)教授團(tuán)隊與云南省第一人民醫(yī)院團(tuán)隊在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞·干細(xì)胞》發(fā)表研究成果，提出一種從根源上系統(tǒng)破解上述瓶頸的新策略——通過靶向抑制鋅離子轉(zhuǎn)運蛋白ZnT8，賦予干細(xì)胞來源的胰島類器官“耐逆型”特征，為糖尿病細(xì)胞治療帶來了里程碑式的進(jìn)展。

該策略源于李維達(dá)團(tuán)隊對鋅離子代謝與糖尿病發(fā)病機制十余年的系統(tǒng)研究。2014年，國外科學(xué)家發(fā)現(xiàn)少數(shù)人群因ZnT8蛋白功能天然缺失，罹患2型糖尿病的風(fēng)險可降低80%，但具體機制不明。李維達(dá)團(tuán)隊在《自然·通訊》等期刊上陸續(xù)揭示了ZnT8介導(dǎo)的鋅離子異常積累是胰島β細(xì)胞功能衰竭的關(guān)鍵致病因素，并基于此開發(fā)了全球首個靶向ZnT8的小分子抑制劑。

在最新研究中，團(tuán)隊聚焦于更具挑戰(zhàn)性的移植早期急性損傷。“我們發(fā)現(xiàn)，在干細(xì)胞分化而來的胰島類器官中，β細(xì)胞內(nèi)鋅離子水平隨分化過程逐漸升高，過量的鋅誘發(fā)活性氧堆積，導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝的核心調(diào)控蛋白AMPK發(fā)生氧化修飾并失活，使細(xì)胞難以應(yīng)對移植后缺血缺氧的環(huán)境?！崩罹S達(dá)介紹。

基于這一機制，團(tuán)隊利用自主篩選獲得的小分子抑制劑SU6656，靶向抑制鋅轉(zhuǎn)運蛋白ZnT8，糾正鋅離子異常積累，重新激活A(yù)MPK。激活的AMPK如同一道“總開關(guān)”，同時賦予類器官三大特性：功能成熟，胰島素分泌能力顯著增強；低氧耐受，提升缺血環(huán)境下存活能力；促進(jìn)血管化，通過新路徑直接上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，驅(qū)動血管快速向移植物生長。這個“一石三鳥”的創(chuàng)新策略，被命名為新型“耐逆型胰島類器官”技術(shù)。

“糖尿病細(xì)胞治療的瓶頸不在于‘造不出胰島類器官’，而在于‘胰島類器官活不好、干不長’?！崩罹S達(dá)介紹，糖尿病細(xì)胞治療的核心目標(biāo)，是讓移植的胰島細(xì)胞在患者體內(nèi)長期、穩(wěn)定、精準(zhǔn)地工作。然而，由于移植后的體內(nèi)微環(huán)境存在缺氧、炎癥及高糖等問題，常導(dǎo)致移植細(xì)胞失效，難以維持長期療效。

值得關(guān)注的是，這并非李維達(dá)團(tuán)隊在糖尿病細(xì)胞治療領(lǐng)域的首次突破。今年1月，該團(tuán)隊與中國科學(xué)院院士高紹榮團(tuán)隊在《細(xì)胞研究》上發(fā)表成果，解決了胰島β細(xì)胞在高糖環(huán)境下“身份丟失”的問題，相當(dāng)于為移植細(xì)胞打上了“身份鋼印”。

高紹榮評價稱，這兩項研究“找到了從源頭提升細(xì)胞治療產(chǎn)品穩(wěn)定性的‘鑰匙’”，從防止細(xì)胞身份丟失，到提升其功能成熟與環(huán)境耐受，是一套“組合拳”，旨在研發(fā)經(jīng)得起臨床長期檢驗的“中國造”細(xì)胞藥物。該技術(shù)路徑將干細(xì)胞技術(shù)的無限潛能，定向轉(zhuǎn)化為能解決“第一大慢性病”的先進(jìn)治療產(chǎn)品，是生物醫(yī)藥領(lǐng)域新質(zhì)生產(chǎn)力的核心體現(xiàn)。

目前，李維達(dá)團(tuán)隊與云南省第一人民醫(yī)院正緊密合作推進(jìn)臨床研究，致力于將“一次移植、長期有效”的變革性療法推向臨床應(yīng)用。

云南省第一醫(yī)院侯建紅院長表示：“針對糖尿病等重大慢病，必須擁抱像干細(xì)胞治療這樣的前沿突破。醫(yī)院將充分調(diào)動臨床資源，與科學(xué)家團(tuán)隊并肩作戰(zhàn)，共同推動這一源于中國的創(chuàng)新成果早日惠及廣大患者?！?/p>